{健康新闻}新技术有望让盲人重见光明

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凯伦·海勒在她的《如果你给我三天光明》一书中，把看不见世界的痛苦描述得淋漓尽致。导致人眼失明的疾病有很多，其中之一是视网膜病变引起的感光细胞功能丧失，包括黄斑变性和色素性视网膜炎，可以通过干细胞和基因治疗来治疗。

最近发表在《自然》杂志上的一篇论文描述了一项新技术——将皮肤细胞直接转化为视网膜的感光细胞，并将转化后的细胞移植到小鼠的眼睛中，这样失明的小鼠就可以再次看到光线。

1视网膜病导致失明的原理

人眼就像照相机，眼球的透明镜头相当于照相机的镜头。眼球中虹膜的瞳孔像相机的光圈一样调节进入眼睛的光线，使瞳孔在黑暗中扩大，在光下缩小。此外，不同距离物体的光线通过晶状体入射并折射到视网膜色素上皮细胞(rpe)，然后光信号转化为电信号，再由视神经传递到视觉中心进行进一步处理，最终形成人的视觉。

视网膜色素上皮细胞包括两种感光细胞，即视锥细胞和视杆细胞。视锥细胞主要集中在视网膜的中央部分(黄斑区)，负责中央视觉和对各种颜色的感知；视杆细胞分布在黄斑区的周边，即视网膜的周边位置，负责周边视觉和夜视。

夜盲症是一种视网膜病变，由于感光细胞变异导致失明，夜间看不见，视力逐渐下降，视野变窄，严重时会完全失明。视网膜病变是一种高度遗传的疾病，有不同种类的遗传基因和遗传方式。因为遗传途径很多，有的患者在10岁左右会有夜间视力丧失的感觉，50岁左右会出现严重的视力障碍；但有些患者到中年开始出现症状，六七十岁仍有可观视力。

与视网膜病变相关的眼盲还包括朗伯氏先天性黑变病、巴比特氏综合征、余塞氏综合征等。目前，使人们最容易因视网膜病变而失明的疾病是年龄相关性黄斑变性，这是65岁以上老年人失明的主要原因，全世界有1.7亿多患者。此外，糖尿病晚期的严重并发症也可能导致视网膜病变和不可逆失明。

所有这些失明都可以通过干细胞治疗和基因治疗(视网膜病变相关基因多达20-30个)。

2干细胞移植治疗黄斑变性盲

诱导多能干细胞(ips)技术可以将皮肤细胞或血细胞培养成干细胞，进而塑造干细胞的发展方向，使其定向产生靶细胞，如感光杆状细胞和圆锥细胞。诱导多能干细胞已经在人类身上进行了测试，并可用于治疗黄斑变性。

这种培养干细胞产生视网膜色素上皮细胞并将它们移植到视网膜的方法已经在大鼠和猪中进行了研究。在rpe贴片植入后10周，国立卫生研究院实验室生产的细胞被整合到实验动物的视网膜中。结果表明，视网膜细胞层可产生感光细胞。

此后，研究人员从黄斑变性患者身上收集血细胞，将其转化为诱导多能干细胞，然后将其转化为视网膜色素上皮细胞。研究人员在可降解的单层细胞支架上生长rpe，移植到患者的视网膜上，整合到视网膜中，生长成杆状和圆锥状细胞，恢复患者的视力。对4例干性黄斑变性患者的早期检查表明，他们的视力得到了改善。

从2020年开始，美国国立卫生研究院的研究小组将开始在人体内进行一期临床试验，以确认干细胞移植治疗黄斑变性的安全性和有效性。

3 Lyber先天性黑变病的基因治疗

除了干细胞移植，基因治疗也可以用于治疗视网膜病变引起的失明，如莱伯氏先天性黑变病。这是儿童遗传性疾病导致失明最常见的原因。

先天性黑变病是最早也是最严重的遗传性视网膜病变。双眼视锥细胞和视杆细胞的功能在出生时或出生后一年内完全丧失，导致婴儿先天性失明。也是一种常见的隐性染色体病，除失明外，还伴有神经性耳聋、肥胖、糖尿病、尿崩症、肾功能不全等症状。

由于致病基因不同，莱伯氏先天性黑变病有多种类型。其中，朗伯氏先天性黑变病10是最常见、最严重的类型之一。现在，研究人员发现，这种疾病是由cep290基因突变引起的，其中p.cys998x位点的突变最为常见。

2019年8月，欧洲药品管理局(European Medicines Agency)将proqr疗法的候选药物qr-110授予治疗Lyber先天性黑变病的优先药物。Qr-110是一种基因治疗药物，是针对黑变病的cep290基因中的p.cys998x突变。

Qr-110已通过人体一、二次临床试验，安全性和疗效数据可靠，特别是改善患者视力。当然，未来的效果将由三期临床试验的结果来证明。

4皮肤细胞直接转化为视网膜的感光细胞

由circ治疗学视网膜创新中心的眼科医生卡瓦拉博士领导的研究小组于4月15日在英国《自然》杂志上发表了一项研究结果。他们开发的一种技术，可以直接将皮肤细胞转化为视网膜杆细胞来感受光线，这种技术已经在小鼠身上成功测试，可以让小鼠感受光线。

经过反复探索，研究小组确定了一种“鸡尾酒”配方，由五种小分子化合物组成，可以激活或抑制细胞内不同的发育信号。这些化合物在细胞培养的不同时期以不同的混合方式供给皮肤细胞，10天后培养出类似于杆状细胞的感光细胞。这种新细胞被命名为“化学诱导感光细胞”(cipc)。cipc的基因检测表明，它们与杆状细胞表达的基因非常相似。

因此，研究人员认为cipc具有与杆细胞相同的功能，并能感觉到光。为了验证这一假设，研究人员在14只视网膜退化和失明的小鼠身上进行了实验。

视网膜变性导致失明的小鼠看不见光，眼睛也不会有瞳孔反射(光线强时瞳孔缩小，光线弱时瞳孔扩大)。研究人员将cipc植入视网膜变性小鼠的眼睛中3-4周，发现小鼠有明显的变化。

在14只小鼠中，6只(43%)在弱光条件下表现出较强的瞳孔扩张，对弱光非常敏感，表明cipc替代了视杆细胞的功能，可以感受到光。

之后，研究人员对小鼠进行了无氧试验，以进一步评估这六只小鼠的视觉功能是否真正恢复。厌光是指正常情况下老鼠生活在地下和洞穴里，习惯于躲在暗处。这只是对光有正常感知的老鼠的习惯。由于视网膜退化而失去视力的老鼠无法感知光线的强度，因此它们不会对黑暗环境表现出偏好。观察到移植有cipc的6只小鼠与具有正常视力的小鼠在黑暗环境中停留的时间相同，这明显长于没有cipc的失明小鼠。

最后证明cipc在移植cipc3个月后的小鼠体内仍有活性，这些细胞与视网膜内的其他神经细胞相连，成为视网膜的一部分。

5不同方法的优缺点有待检验

就时间而言，诱导多能干细胞产生视网膜色素上皮比将皮肤细胞培养成视网膜色素上皮细胞需要更长的时间。前者需要6个月培养细胞或组织进行移植，后者只需要10天就可以将皮肤细胞培养成cipc，因此在时间上有优势。

诱导多能干细胞产生rpe存在潜在的危险，即诱导多能干细胞可以不受控制地生长，并可以在人体的各种器官和组织中扩散和发展成癌症。然而，研究人员重新设计了干细胞的制造过程，以避免潜在的致癌突变，从而可以控制癌症的风险。然而，将皮肤细胞培养成cipc没有诱导多能干细胞生长成癌症的风险，因此更安全。

但是，从技术成熟度和利用率来看，诱导多能干细胞产生rpe比皮肤细胞产生cipc更接近于实用，因为cipc已经通过动物试验进入人体1期临床试验，而CIPC只通过小动物(小鼠)试验，预计经过大动物试验后进入人体1期和后期2-3期临床试验。

未来将进行进一步的测试，看看哪种方法更有效、安全、简单和便宜。